Funciones del sistema de complemento
El sistema de complemento cumple una variedad de funciones en la inmunidad innata y en la inmunidad adaptativa humoral
En primer lugar la activación del complemento promueven la citólisis de microorganismos y células propias envejecidas o dañadas; esta actividad está mediada por el complejo de ataque de membrana (CAM), el cual se inserta en las membranas plasmáticas de las células donde se activa el complemento y ocasiona la muerte celular por lisis osmótica o por apoptosis. Esto es fundamental en la defensa contra pocas bacterias, como las que pertenecen al género Neisseria que tienen paredes muy delgadas y son incapaces de resistir la inserción del CAM; lamentablemente, la mayoría de microorganismos patógenos han desarrollado paredes celulares o cápsulas gruesas que impiden la inserción del CAM.
Otra de las funciones del sistema de complemento es la opsonización y la fagocitosis, pues componentes como el C3b, C4b y iC3b, generados durante la activación del complemento son opsoninas. Una vez que estos componentes se unen covalentemente a la superficie del microorganismo pueden interactuar con los receptores para el complemento que se expresan en la membrana de neutrófilos y macrófagos, tales como CR1, CR3 y CR4. La interacción entre estos receptores y sus respectivos ligandos (Figura 1) favorecen la ingestión y destrucción del microorganismo.
La opsonización mediada por el complemento es de vital importancia en la defensa contra bacterias con cápsulas ricas en polisacáridos como los neumococos y los meningococos. En estas circunstancia los linfocitos B producen y secretan anticuerpos de clase IgM contra los polisacáridos bacterianos, esto activa la vía clásica del sistema de complemento lo que conduce al depósito de C3b, C4b y/o iC3b sobre la membrana del patógeno. Los componentes del complemento antes mencionados, interactúan con los receptores para el complemento expresados en la membrana de los fagocitos del bazo (Ej., las células Kupffer), lo que permite la eliminación de microorganismos que se difunden por vía sanguínea. Esto explica porqué sujetos sin bazo o personas con deficiencias genéticas de C3 son proclives a diversas infecciones.
Cuando los fragmentos C5a, C3a y C4a se unen a receptores específicos (C5aR, C3aR y C4aR) inducen inflamación local. Los componentes C5a, C3a y C4a son conocidos como anafilotoxinas ya que cuando son producidos en grandes cantidades o son inyectados por vía parenteral ocasionan un colapso circulatorio similar al que se observa en una reacción alérgica generalizada (como la que involucra anticuerpos de clase IgE) denominada choque anafiláctico.
Los fragmentos C5a, C3a y C4a inducen la degranulación de células cebadas o mastocitos lo que conduce a la liberación de la histamina almacenada en los gránulos de estas células. De los tres componentes el más activo es el C5a, y C3a tiene una actividad intermedia mientras que el C4a tiene una actividad anafilotoxica débil.
Los tres fragmentos inducen contracción del músculo liso y un aumento de la permeabilidad vascular pero sólo el C5a induce la expresión de Selectina P (una molécula de adhesión) sobre las células endoteliales. Además el C5a induce movilidad y adhesión de neutrófilos a las células endoteliales. En dosis altas, el C5a provoca un estallido respiratorio en los neutrófilos y la síntesis de especies reactivas altamente tóxicas para los microorganismos, incrementando el poder microbicida de los neutrófilos. La combinación de las acciones del C5a sobre células cebadas, neutrófilos y células endoteliales provoca una reacción inflamatoria en los sitios de activación del sistema de complemento, lo que contribuye a combatir infecciones.
Durante el desarrollo de las reacciones inmunitarias se forma una cantidad relativamente importante de complejos antígeno-anticuerpo que de no ser eliminados, se depositarán en las paredes vasculares y provocarán reacciones inflamatorias y lesiones significativas en los tejidos que rodean estos vasos (Ej., glomérulo renal). La participación del sistema de complemento en la eliminación de los complejos inmunológicos es fundamental (Figura 2). La presencia de complejos inmunológicos en los tejidos activa la vía clásica del complemento generando C3b; el C3b se une al CR1 de los eritrocitos y los fagocitos del hígado remueven el complejo de la superficie del eritrocito.
El complemento regula la respuesta inmune humoral. La activación del sistema de completo, genera C3b y su producto de degradación (el C3d) sobre la superficie del microbio; el C3d se une al CR2 el cual es un componente del complejo correceptor del linfocito B. Durante el reconocimiento del antígeno mediado por células B ocurre la unión simultánea del antígeno al receptor antigénico y del C3d al CR2, lo que incrementa las señales emitidas por el receptor antigénico del linfocito B y promueve la activación de la célula B.
Además, el sistema de complemento es fundamental durante la fase tardía de la respuesta inmunitaria adaptativa humoral que conduce a la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos de alta afinidad. Para ello las células dendríticas foliculares de los centros germinales atrapan antígenos opsonizados por C3b y/o C3d, gracias a la unión de estos componentes a receptores específicos como el CR1 y/o el CR2, ambos expresados por las células dendríticas foliculares. Los antígenos atrapados son mostrados a los linfocitos B en los centros germinales lo que permite la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas productoras de anticuerpos de alta afinidad. Este evento es de vital importancia para eliminar antígenos al final de una respuesta inmunitaria humoral cuando la concentración de antígeno es muy baja. La importancia del complemento en respuesta inmunitaria humoral queda demostrada en el deterioro de la producción de anticuerpos observado en ratones con deficiencias genéticas del C3, C4 o CR2.
Aunque el sistema de complemento cumple funciones vitales en la defensa del anfitrión frente a microorganismos también participa en varios trastornos patológicos y los ejemplos más claros de las enfermedades causadas por el complemento son las enfermedades por hipersensibilidad de tipo III o por complejos inmunológicos. En estas enfermedades, los complejos inmunológicos se forman a una tasa que supera el mecanismo normal de eliminación (por ejemplo, durante el curso de ciertas enfermedades autoinmunitarias) y se depositan en capilares sanguíneos del glomérulo renal, plexos coroideos y articulaciones. Estos complejos activan al sistema de complemento ocasionando daños a los tejidos. Entre los ejemplos de este tipo de enfermedades destacan el lupus eritematoso y la artritis reumatoide.
Cabe destacar que muchos patógenos han desarrollado mecanismos para evadir al sistema de complemento. Por ejemplo, algunos microbios, como los hongos y las bacterias Gram positivas, expresan paredes celulares gruesas que evitan la inserción del CAM. Otros expresan ácido siálico en su superficie el cual se une al factor H, evitando la activación de la vía alternativa del complemento. Algunas cepas de Escherichia coli y algunos meningococos sintetizan ácido siálico lo que también inhibe la vía alternativa al desplazar a Bb del C3b; e incluso microorganismos patógenos como el virus de inmunodeficiencia humana, Streptococcus pyogenes, Neisseria gonorrhoeae y Candida albicans, entre otros sintetizan proteínas que secuestran al factor H. Otro mecanismo de evasión puesto en práctica por algunos patógenos consiste en sintetizar proteínas similares a las proteínas reguladoras del complemento; por ejemplo, ciertas cepas de E. coli producen una proteína análoga al INHC1, Staphylococcus aureus produce una proteína que inhibe a las C3 convertasa de la vía clásica y de la vía alternativa, Trypanosoma cruzi posee una proteína de membrana que se une a C3b e impide la unión de otros componentes del complemento y acelera su degradación. Además algunos microorganismos (como Staphylococcus aureus) sintetizan y secretan proteínas antagonistas de C5a. Estas estrategias evitan la activación del complemento y son parte de los mecanismos de virulencia de muchos patógenos.
Finalmente, el sistema de complemento puede evaluarse en forma cuantitativa y cualitativamente mediante diferentes pruebas de laboratorio. Los niveles séricos de las proteínas que forman el sistema de complemento entre ellas el C3, C4, INHC1 pueden determinarse mediante las técnicas de inmunodifusión radial de Mancini, nefelometría y los ensayos inmunoenzimáticos (ELISA). También puede estimarse la integridad funcional del sistema de complemento tanto para la vía clásica como para la vía alternativa mediante las pruebas de complemento hemolítico total CH50 y la prueba de la vía alterna hemolítica, respectivamente.
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