Antígenos

Los antígenos vs inmunógenos: todos los inmunógenos son antígenos pero no todos los antígenos son inmunógenos

Un antígeno es cualquier sustancia capaz de unirse a los productos de la respuesta inmunitaria (como los anticuerpos) y/o al receptor de células linfoides. Dichas sustancias pueden ser de diferente naturaleza tales como azúcares, lípidos, hormonas, metabolitos intermediarios e incluso macromoléculas como glúcidos, proteínas, fosfolípidos y ácidos nucleicos.

Ahora bien, aunque todos los antígenos se unen a los receptores de los linfocitos o a anticuerpos específicos, no todos son capaces de activar a las células linfoides e inducir una respuesta inmunitaria. Las sustancias capaces de estimular o provocar una respuesta inmunitaria son conocidas como inmunógenos. 

De lo anterior puede afirmarse que los antígenos tienen dos propiedades: la antigenicidad y la inmunogenicidad. El primer término se refiere a la capacidad que tienen los antígenos de unirse de manera específica a los productos de la respuesta inmunitaria (Ej. anticuerpos) y a los receptores de los linfocitos, mientras que el segundo se refiere a la capacidad de los antígenos de provocar dicha respuesta. La mayoría de los antígenos tienen ambas propiedades (es decir son capaces de inducir una respuesta inmunitaria y también son capaces de unirse a los receptores de los linfocitos y a los productos de la respuesta inmunitaria). Esto es particularmente cierto para antígenos de alto peso molecular como la mayoría de las macromoléculas; sin embargo, existen antígenos que carecen de inmunogenicidad (no son capaces de inducir una respuesta inmunitaria), este tipo de antígenos se conocen como haptenos. 

Los haptenos son sustancias de bajo peso molecular (como la penicilina) que pueden unirse a los anticuerpos, y por lo tanto poseen antigenicidad pero no pueden activar a los linfocitos B por sí mismos (es decir no son inmunógenos). Para que se produzca una respuesta inmunitaria frente a este tipo de antígenos es necesario unir varias copias del hapteno a una proteína o a un polisacárido (Figura 1); la sustancia de alto peso molecular (la proteína o el polisacárico) se llama transportador. El complejo hapteno-transportador, a diferencia del hapteno libre, actúa como inmunógeno.

 

Figura 1. Los haptenos carecen de inmunogenicidad. Por ello si se inmuniza un animal con un hapteno como la penicilina no se genera respuesta inmune. Solo cuando el hapteno se une a un transportador (proteína o polisacárido) el animal inmunizado generará una respuesta inmunitaria

Según el origen de los antígenos éstos pueden ser naturales, artificiales o sintéticos

Los antígenos naturales son aquellos que se encuentra en la naturaleza; de manera que este término se refiere a aquellos antígenos presentes en microorganismos (bacterias, virus, protozoarios, hongos, helmintos), células de otros organismos, alimentos, artrópodos, polen o sustancias inorgánicas como el zinc y el níquel. 

Los antígenos naturales modificados en un laboratorio son considerados antígenos artificiales. Gracias a los avances en genómica y proteómica es posible disponer de péptidos derivados de microorganismos que pueden ser utilizados en la elaboración de vacunas, evitando así el uso de microorganismos atenuados o toxoides. Aunque el uso de péptidos sintéticos como vacunas no ha sido aprobado para su uso en humanos representan una alternativa en la elaboración de vacunas que está siendo evaluada por muchos investigadores. 

La respuesta inmunitaria es inducida por regiones restringidas del antígeno denominadas determinantes antigénicos o epítopes

La mayoría de los antígenos son macromoléculas es decir, moléculas de alto peso molecular y por lo tanto son de estructura compleja. Por otro lado, la respuesta inmunitaria depende del reconocimiento de los antígenos y para ello es necesario que el antígeno interactúe con los receptores para antígeno presentes en la membrana de las células linfoides. Debido a que las macromoléculas como las proteínas, los polisacáridos e incluso los ácido nucleicos suelen ser de mayor tamaño que la región del anticuerpo o del receptor de los linfocitos que se une al antígeno, cualquier anticuerpo o receptor de la los linfocitos se une sólo a una pequeña región del antígeno y no a la molécula completa. El término determinante antigénico o epítope hace referencia a la porción restringida de la molécula antigénica, reconocida por los receptores de los linfocitos y que interactúan con los anticuerpos. 

Comúnmente, las macromoléculas suelen tener muchos determinantes antigénicos o epítopes. Algunos de ellos pueden estar repetidos, es decir la molécula posee dos o más determinantes antigénicos idénticos, cada uno de los cuales es capaz de interactuar con un anticuerpo o el receptor de un linfocito. Los antígenos que poseen múltiples determinantes antigénicos idénticos (dos o más) se conocen como antígenos multivalentes o polivalentes; este tipo de antígenos puede inducir el agrupamiento de los receptores de las células linfoides e iniciar el proceso de activación de los linfocitos por sí solos. En cambio para que un antígeno monovalente (que posee solo una copia de cada epítope) induzca la activación de una célula linfoide se requiere de estímulos adicionales, que generalmente dependen de los linfocitos T, como se describirá posteriormente. Un ejemplo de antígeno monovalente lo representan las proteínas globulares que poseen una copia única de cada epítope mientras que los polisacáridos y los ácidos nucleicos, por ser polímeros, poseen muchas copias del mismo epítope. 

Debido a que en la mayoría de los antígenos existen varios determinantes antigénicos diferentes, cuando éstos son inyectados a un animal o a un individuo inmunocompetente inducirá la activación de varios clones de linfocitos; en otras palabras son capaces de inducir la activación policlonal (de múltiples clones de linfocitos) del sistema inmunitario y en consecuencia dará origen a una respuesta heterogénea caracterizada por la presencia, en su suero de varios anticuerpos, cada uno capaz de reconocer solo a un determinante antigénico. 

El suero del animal o del individuo inmunizado contendrá todos los anticuerpos producidos por el sistema inmunitario después de la administración del inmunógeno y se conoce como antisuero (Figura 2). El estudio in vitro de los anticuerpos y de sus reacciones con los antígenos se llama serología. Existen diferentes métodos de laboratorio que permiten estudiar los anticuerpos producidos por un individuo después de la inmunización con un antígeno.

Figura 2. Los antígenos inducen una respuesta inmunitaria heterogénea. Debido a la naturaleza compleja de los antígenos, cuando se inyecta un antígeno que posee varios determinantes antigénicos (al menos dos epítopes diferentes) éste inducirá la activación de varios clones de linfocitos induciendo la formación de varios anticuerpos, los cuales pueden detectarse en el suero del individuo inyectado

Un determinante antigénico o epítope puede estar presente en cualquier tipo de compuesto incluyendo proteínas, glúcidos, lípidos y ácidos nucleicos. En las proteínas la presencia de un determinante antigénico puede depender de la estructura primaria de la proteína es decir de la secuencia de aminoácidos; en otros casos la presencia de un determinante antigénico depende de la conformación o disposición espacial de los aminoácidos presentes en la proteína; es decir, depende de la estructura terciaria de la proteína. 

Cuando un determinante antigénico está formado por varios aminoácidos adyacentes se llama determinante lineal o continuo (Figura 3A), por lo general, este tipo de determinante es poco accesible en la proteína nativa y se pone de manifiesto cuando la proteína es procesada o desnaturalizada.

Al contrario, los determinantes tridimensionales, conformacionales o discontinuos están formados por aminoácidos situados en zonas distantes de la estructura primaria pero que se yuxtaponen en el espacio cuando la proteína se encuentra plegada (Figura 3B). Además una proteína puede sufrir modificaciones gracias a diferentes reacciones bioquímicas (fosforilación, glucosilación, acetilación, proteólisis); dichas modificaciones pueden generar nuevos epítopes, este tipo de epítopes se denominan determinantes neoantigénicos (Figura 3C). 

Figura 3. Naturaleza de los determinantes antigénicos. En una proteína los determinantes antigénicos pueden depender de la secuencia de aminoácidos o de su estructura primaria de una proteína (A) o del plegamiento de la proteína o de su estructura terciaria (B) así mismo, los epítopes pueden generarse después que la proteína sufre alguna modificación (C)

Las respuestas inmunitarias humorales pueden requerir de la participación de los linfocitos T 

A fin de comprender los mecanismos celulares que originan una respuesta inmunitaria es necesario discriminar entre los antígenos que son capaces de inducir la producción de anticuerpos en ausencia de linfocitos T de aquellos que requieren de la presencia de los linfocitos T a fin de que los linfocitos B secreten anticuerpos. 

Existen antígenos que no inducen la producción de anticuerpos en ausencia de linfocitos T; en este caso las células T generan señales que son fundamentales para la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos B, sin las cuales es imposible que se produzca una respuesta de anticuerpos. Estos antígenos se denominan antígenos timodependientes. Por el contrario, los antígenos que inducen la producción de anticuerpos sin la participación de los linfocitos T se denominan antígenos timoindependientes (Figura 4). 

Figura 4. Antígenos timoindependientes y timodependientes. A diferencia de los antígenos timoindependientes (A) la producción de anticuerpos frente a antígenos timodependientes (B) únicamente es posible con la participación de los linfocitos T

Las características de la respuesta inmune humoral varía según el antígeno que la induzca pertenezca a un grupo u otro. Los antígenos de naturaleza proteica son timodependientes, estos antígenos inducen respuestas caracterizadas por anticuerpos de todos los isotipos y además inducen memoria inmunológica. Por el contrario, los antígenos timoindependientes; generalmente son polisacáridos o lipopolisacáridos no inducen memoria inmunológica e inducen la producción de anticuerpos que pertenecen, únicamente a la clase IgM.

Se ha demostrado que los antígenos timodependientes cuentan, al menos, con dos determinantes antigénicos diferentes, uno capaz de interactuar y estimular a los linfocitos T denominado determinante inmunogénico y otro capaz de estimular a los linfocito B y reaccionar con los anticuerpos formados, llamado determinante hapténico.

Algunos antígenos se distribuyen de manera amplia en la naturaleza

Los antígenos heterófilos o heterogenéticos son antígenos que se encuentran presente en organismos que pertenecen a especies diferentes; en otras palabras, se trata de un antígeno “compartido” por individuos no relacionados filogenéticamente. Un ejemplo de este tipo de antígenos lo representa el antígeno de Forssman, el cual se encuentra ampliamente distribuido en la naturaleza y se detecta en los glóbulos rojos de diferentes especies animales, tales como carneros u ovejas, cobayos, caballos, pollos e incluso en humanos de los grupos sanguíneos A y B; también está presente en muchos vegetales y en determinadas bacterias, como en salmonellas, shigellas y neumococos. El antígeno de Forssman induce la producción de anticuerpos heterófilos de clase IgM en individuos que no poseen dicho antígeno.