Complejo principal de histocompatibilidad, continuación

Las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad son moléculas de membrana

Como las moléculas del CPH son necesarias para la presentación de antígenos a los linfocitos T, hay varias características importantes en la expresión de estas proteínas que contribuyen a su papel en la protección frente a diversas infecciones microbianas. Las moléculas de la clase I se expresan de forma constitutiva en todas las células nucleadas excepto en el sincitio trofoblasto y en las neuronas. La función efectora de los linfocitos T citolíticos (que expresan la molécula CD8+) restringidos por la clase I es matar células infectadas por microbios intracelulares, como los virus. La expresión de moléculas de clase I del CPH en las células nucleadas, proporciona un sistema “mostrar” estos antígenos. 

Por otra parte, las moléculas de la clase II se expresan solo en células dendríticas, macrófagos y linfocitos B. Los linfocitos T cooperadores (que mayoritariamente expresan la molécula CD4+) restringidos por la clase II tienen un conjunto de funciones que requieren el reconocimiento del antígeno presentado por un número más limitado de tipos celulares. De esta manera, las moléculas de la clase II del CPH se expresan constitutivamente, sobre todo, en las células con las que el linfocito T CD4+ debe interactuar, siendo las principales las células dendríticas, macrófagos y linfocitos B. Estas moléculas, proporcionan un sistema de presentación de péptidos derivados de microbios y proteínas extracelulares. 

Las citocinas producidas durante la respuesta inmunitaria innata y adaptativa incrementan la expresión de las moléculas del CPH. En la mayoría de los tipos celulares, citocinas producidas durante las infecciones virales como los interferones aumentan la expresión de las moléculas de la clase I. El INF-γ es la principal citocina implicada en la estimulación de la expresión de moléculas de la clase II en las células presentadoras de antígenos (CPA) como las células dendríticas y los macrófagos.

De lo anteriormente señalado se deduce que las moléculas de clase I y II del CPH, son moléculas homólogas y en consecuencia aunque no son exactamente iguales, comparten muchas características; el cuadro 1 compara las características de  las moléculas de la clase I y II del CPH.

Cuadro 1. Características de las moléculas de clase I y clase II del complejo principal de histocompatibilidad

Las moléculas de complejo principal de histocompatibilidad cumplen funciones importantes

Debido a su participación en la presentación de antígenos al linfocito T, la resistencia de un individuo a determinado microorganismo está programada en gran parte por las características de las moléculas HLA que posee. Una de las funciones más relevantes de las moléculas del CPH es su participación en la presentación de péptidos antigénicos a los linfocitos T. Todas las moléculas HLA expresadas en la superficie celular están asociadas a un péptido (son heterotrímeros), de hecho la asociación del péptido es imprescindible para la expresión de las moléculas del CPH en la membrana de una célula; en otras palabras, en la membrana celular no hay moléculas HLA “vacías”. Como se describe posteriormente, estos péptidos provienen de diferentes compartimentos celulares y se los presentan a diferentes subpoblaciones de linfocitos T. Durante el reconocimiento de los antígenos, los linfocitos T maduros interactúan con los péptidos antigénicos asociados a la molécula HLA utilizando su receptor; sin embargo, la unión RCT-molécula HLA es débil, se requiere de la unión de la molécula HLA con la molécula correceptora (CD4 o CD8) a fin de estabilizar la interacción entre el linfocito T y la célula que “muestra” el antígeno. 

Como ya se mencionó la especificidad de unión de las moléculas HLA varía entre ambos correceptores; la molécula CD8 se une específicamente a la región o dominio α3 de la molécula de clase I mientras que la molécula CD4 se une específicamente con el dominio o región β2. Por ello durante la presentación de los antígenos a los linfocitos T; los linfocitos T cooperadores que expresan la molécula CD4 solo reconocen y responden a péptidos asociados a moléculas de clase II mientras que los linfocitos T citolíticos, que expresan la molécula CD8 reconocen y responden a péptidos asociados a moléculas de clase I.

Debido a su papel en la presentación de antígenos, las variantes alélicas de las moléculas del CPH de clase I y II expresadas por cualquier individuo dicta el repertorio de péptidos que pueden ser presentados y reconocidos por los linfocitos T. De ordinario, no todos los fragmentos derivados de un antígeno pueden ser presentados de manera eficaz a las células T, algunos de los epítopes pueden “acomodarse” mejor que otros en la hendidura de unión al péptido de las moléculas HLA y esto está en relación con la estructura de la molécula HLA y a su vez con los alelos HLA heredados por cada individuo. Así la capacidad de una persona para reaccionar inmunológicamente a un antígeno particular está determinada, al menos en parte, genéticamente. 

Por otra parte, las moléculas del CPH participan en el proceso de selección de los linfocitos inmaduros durante el proceso ontogénico. Durante la ontogenia de los linfocitos T, las células dendríticas del timo presentan péptidos antigénicos propios asociados a moléculas HLA a los timocitos. Aquellos timocitos que reconocen péptidos propios asociados a moléculas CPH con gran afinidad, son seleccionados para morir mediante apoptosis. Este proceso de selección garantiza que solo aquellos timocitos que no reconocen ni responden frente a proteínas propias completen su maduración y se diferencien en linfocitos T maduros.

Las moléculas del CPH son “marcadores de lo propio”. Debido a que las moléculas del CPH son el producto de genes polimórficos que se expresan en la membrana de muchas células y son moléculas que difieren entre los individuos de una misma especie (es decir son aloantígenos), cuando un individuo recibe un injerto u órgano de otro individuo de su misma especie pero genéticamente diferente, estas moléculas puede ser procesadas y presentadas como péptidos antigénicos a los linfocitos T. El reconocimiento de péptidos derivados de aloantígenos desencadena una fuerte reacción (llamada alorreacción) que causa el rechazo del tejido u órgano trasplantado. 

Bajo ciertas circunstancias clínicas es indispensable tipificar las moléculas del CPH del individuo

La determinación de los alelos HLA de un individuo se llama tipificación HLA o tipificación de histocompatibilidad. Anteriormente las pruebas usadas para la tipificación HLA se fundamentaba en el uso de anticuerpos para detectar estos antígenos, hoy por hoy el análisis HLA se lleva a cabo mediante el análisis de secuencia del ADN de los genes HLA, lo que resulta más preciso para determinar la variación alélica. La tipificación HLA tiene importancia en clínica ya que: 1) son el objetivo principal de las respuestas inmunitarias frente a trasplantes alogénicos, 2) son esenciales para las respuestas inmunitarias mediadas por los linfocitos T y 3) se les implica en la susceptibilidad genética a padecer enfermedades autoinmunes. 

El éxito de un trasplante está asegurado si existen histocompatibilidad (similitud, correspondencia) entre el donante y el receptor. Por ello en casos de trasplantes de órganos se hace necesaria la tipificación de estos antígenos, ya que la compatibilidad HLA entre el donante y el receptor del órgano a trasplantar, trae como consecuencia una menor posibilidad de rechazo por parte del receptor; en otras palabras la histocompatibilidad entre ambos garantiza el éxito del trasplante. De manera que para evitar una alorreacción se requiere donantes cuyos alelos HLA sean lo más parecidos a los que posee el receptor. Debido al polimorfismo de los genes HLA tal correspondencia se observa entre los miembros de una familia. 

Durante el desarrollo de estudios filogenéticos y de genética de poblaciones la tipificación del CPH resulta importante ya que existen grupos de alelos HLA particulares que son característicos de ciertos grupos étnicos (Ej., la mayoría de los japoneses comparten el alelo HLA-Bw54 mientras que los individuos de raza caucásicas el alelo HLA-A1). Como la presencia de los distintos genes del CPH varía en los diversos grupos étnicos el análisis conjunto de los diferentes alelos conocidos hasta el presente facilita el estudio de poblaciones y permite establecer su origen y estudiar el patrón de sus migraciones.

Por otra parte, la tipificación del CPH puede utilizarse en los estudios de exclusión de paternidad. El empleo del sistema HLA permite asegurar quien no es el padre biológico de un niño con un porcentaje de certeza que se aproxima al 100% pero no permiten afirmar quien es el padre biológico. 

Las moléculas codificadas por los genes del CPH son fundamentales para la presentación de péptidos al linfocito T y por ende la respuesta inmunitaria depende de que péptidos puedan alojarse en la hendidura de unión al péptido de las moléculas de clase I o de clase II. Existen evidencias de que la susceptibilidad o resistencia a ciertos patógenos está determinada, al menos en parte, por el conjunto de alelos HLA heredados por cada persona. Por ejemplo, aunque la gran mayoría de las personas infectadas con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) gradualmente desarrollan el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) una pequeña proporción de los infectados no progresa a SIDA en un lapso de 15 años, estas personas se describen en la literatura especializada como “pacientes sin progresión a largo plazo”. Este grupo de paciente está siendo estudiado intensamente para establecer los factores que determinan su resistencia al VIH; no obstante, parece que la herencia de los alelos HLAB27, HLA-B51 y/o HLA-B57, en parte, influyen en esta resistencia mientras que la herencia del alelo HLA-B35 se relaciona con el desarrollo rápido (menos de 5 años) del SIDA en individuos infectados. Es probable que, en un futuro próximo, pueda establecerse contra qué microorganismos es resistente o susceptible cada individuo en función a los alelos HLA que ha heredado. 

Las moléculas HLA están implicadas en la susceptibilidad genética a padecer ciertas enfermedades autoinmunes. Se ha establecido que ciertos trastornos se presentan con una frecuencia significativamente mayor en personas que tienen alelos HLA particulares en comparación con aquellos que no lo tienen (Cuadro 2). Por ejemplo, la herencia del alelo HLA-B27 se vincula con un aumento de 91 veces en el riesgo de desarrollar espondilitis anquilosante en comparación con un individuo HLA-B27 negativo; por ello la tipificación HLA podría ser útil para medir dicha susceptibilidad.

Cuadro 2. Asociación de alelos HLA y enfermedades autoinmune

(*) Riesgo relativo (o razón de probabilidades) asociación de un determinado alelo HLA con una determinada enfermedad autoinmune en comparación con la ausencia de dicho alelo 

Existe una asociación estadística entre HLA y el padecimiento de algunas enfermedades

Como ya se mencionó, existe una asociación entre ciertas enfermedades y la herencia de ciertos alelos HLA. El elevado polimorfismo de este sistema y la existencia de numerosas enfermedades de naturaleza autoinmune, hicieron sospechar desde hace muchos años, que determinados antígenos o alelos HLA podrían conferir susceptibilidad genética a estas enfermedades. 

Como se mencionó en la sección anterior, la frecuencia de los alelos varía según las diversas poblaciones. Una manera de cuantificar la asociación entre un determinado antígeno o alelo HLA y una determinada enfermedad es mediante el cálculo de un factor denominado riesgo relativo (RR) o razón de probabilidades.

El RR indica cuántas veces más riesgo de padecer una enfermedad posee los portadores del alelo en comparación con aquellos individuos que no lo portan. El cálculo de RR se lleva a cabo a partir de las llamadas tablas de contingencia 2 x 2, que computan el número de individuos que padecen la enfermedad y personas que no padecen la enfermedad, poseedores o no del alelo en cuestión (Figura 1).

Figura 1. Cálculo del riesgo relativo. Para medir la asociación entre la herencia de un determinado alelo HLA y el padecimiento de una determinada enfermedad se elaboran tablas de contingencia 2x2 a partir de las cuales se estima el riesgo relativo

A manera de ejemplo, 90% de los pacientes que padecen espondilitis anquilosante, una enfermedad autoinmune, son portadores del alelo HLA-B27 mientras que solo 9% de los individuos que poseen el alelo HLA-B27 no padecen la enfermedad. En este caso el RR es 91; lo que significa que los portadores del alelo HLA-B27 tienen 91 veces más posibilidades de desarrollar espondilitis anquilosante en comparación con los individuos HLA-B27 negativos (sin el alelo).

Hay algunas asociaciones con RR muy alto; por ejemplo la enfermedad celíaca y el alelo HLA-DQ1, esclerosis múltiple y el alelo HLA-DR1, la diabetes tipo I y ciertos alelos HLA-DR. Sin embargo, muchas de las enfermedades asociadas con la herencia HLA son multifactoriales lo que significa que otros factores, probablemente, de orden ambiental están comprometidos en el desarrollo de este tipo de enfermedades. Por ello la importancia de la tipificación HLA no está en el diagnóstico de estas enfermedades sino en la posibilidad de identificar aquellos familiares del paciente que han heredado los mismos alelos HLA de riesgo y así se podrá darle seguimiento y adoptar conductas apropiadas para prevenir o retrasar la aparición de la enfermedad.