Complemento, la vía clásica

El sistema de complemento o simplemente complemento, es un sistema multimolecular constituido por proteínas séricas y de membrana que cumplen funciones importantes tanto en la inmunidad humoral como en la inmunidad innata. Para su activación se han descrito tres vías, a continuación se describe la secuencia de activación del complemento por la vía clásica.

La vía clásica se activa en respuesta a complejos antígeno-anticuerpo

La vía clásica del complemento se inicia cuando el complejo C1 se une a dos o más porciones Fc de las inmunoglobulinas pertenecientes a ciertos isotipos y que se han unido previamente a un antígeno (es decir se encuentran formando complejo Ag-Ac). El cuadro 1 muestra las proteínas que participan en la activación del complemento por la vía clásica.

Cuadro 1. Proteínas de la vía clásica 

El C1 es un complejo multimérico formado por tres subunidades: C1q, C1s, C1r. C1q se une al Fc del anticuerpo mientras que las subunidades C1r y C1s son serinas proteasas que forman un tetrámero estabilizado por iones de calcio (Ca++). En la estructura del C1 llama la atención el C1q, una proteína formada por seis subunidades globulares idénticas capaces de interactuar con el Fc de los anticuerpos pertenecientes a los isotipos IgM, IgG1, IgG3 y en menor medida IgG2 (pero no IgG4); cada subunidad está compuesta por el extremo carboxiloterminal de tres polipéptidos similares, los dos tercios del extremo aminoterminal de los polipéptidos interactúan formando un tallo (Figura 1).

Figura 1. Estructura del C1. El C1 es un complejo constituido por C1q, C1r y C1s. El componente C1q recuerda un ramillete de seis flores (cuando se observa al microscopio electrónico, arriba a la derecha), “las flores” o subunidades globulares poseen el sitio de unión a la inmunoglobulinas pertenecientes a los isotipos IgG e IgM mientras que “los tallos de las flores” interactúan entre sí y con dos moléculas de cada una de las serinas proteasas C1r y C1s, las cuales forman un tetrámero estabilizado por iones de calcio 

Cuando un anticuerpo de clase IgM o IgG se une a un antígeno, el anticuerpo sufre un cambio conformacional que expone un sitio de unión único para el complejo C1 ubicado en el Fc de la inmunoglobulina, el cual es accesible solamente cuando la inmunoglobulina está unida al antígeno (Figura 2). La unión estable del C1q al Fc del anticuerpo requiere de al menos, dos interacciones. Gracias a la estructura pentamérica de la IgM basta con una molécula de este isotipo de anticuerpo para activar al sistema de complemento por la vía clásica mientras que la IgG por ser monomérica ofrece solo un sitio de unión al C1q y por ello se requiere de muchas moléculas de IgG (al menos dos) para lograr la activación de la vía clásica del complemento.

Figura 2. La vía clásica es iniciada por complejos antígeno-anticuerpo. Del lado izquierdo se muestra la interacción de la IgM y el C1. La unión del C1 a la IgM ocurre después que la IgM se ha unido al antígeno, esto provoca un cambio de conformación en la inmunoglobulina lo que permite que queden expuestos los sitios de unión al C1. La interacción entre el C1 y la IgG se muestra del lado derecho; similar a lo señalado para la IgM, la interacción entre la IgG y el C1 ocurre luego de la unión al antígeno ya que sólo así el Fc de varias moléculas de IgG están lo suficientemente cerca para unirse al C1. Debido a las diferencias estructurales entre ambas inmunoglobulinas (multimérica vs monomérica) se necesita sólo una molécula de IgM para activar la vía clásica del complemento pero se requieren de muchas moléculas de IgG (dos o más) para iniciar la secuencia de activación de la vía clásica; por ello la IgM es más eficiente que la IgG para activar al complemento por la vía clásica 

Una vez que el C1q se ha unido, al menos, a dos Fc del anticuerpo, el C1q provoca la activación enzimática de C1r que a su vez escinde y activa a C1s. El C1s activado actúa sobre una molécula de C4, generando dos fragmentos; uno de alto peso molecular denominado C4b y otro de bajo peso molecular, el C4a. El C4b es inestable y se degrada rápidamente, a menos que establezca un enlace covalente con la membrana plasmática de una célula (Ej., una célula bacteriana). 

Una vez que el C4b se une covalentemente a la superficie celular, fija C2; el C2 unido a C4b, es blanco de la acción enzimática de C1s. La acción de C1s sobre C2 también genera dos fragmentos, el C2a y C2b; el C2a, de alto peso molecular permanece unido a C4b mientras que el C2b, de menor peso molecular, escapa a la fase líquida (Figura 3). El complejo C4b2a es la C3 convertasa de la vía clásica del sistema de complemento y al igual que la C3 convertasa de la vía alternativa actúa sobre C3 generando C3a y C3b. 

Figura 3. Activación del sistema de complemento por la vía clásica. La secuencia de activación de la vía clásica del complemento se inicia cuando C1 se une al Fc de los anticuerpos que forman complejos inmunológicos (éstos pueden encontrarse fijos a la superficie de las células o a la matriz extracelular o pueden ser solubles). La unión de C1 al complejo inmunológico provoca una serie de reacciones que conducen a la formación de la C3 convertasa (C4b2a) de la vía clásica

Las moléculas de C3b pueden enlazarse a la membrana celular y participar en la vía alternativa o unirse a la C3 convertasa de la vía clásica para dar origen a la C5 convertasa de la vía clásica; esta última actúa sobre C5 para originar C5a y C5b (Figura 4). 

Figura 4. Activación del sistema de complemento por la vía clásica (continuación). La C3 convertasa actúa sobre C3 generando C3a y C3b. El C3b pueden enlazarse a la membrana celular y participar en la vía alternativa o unirse a la C3 convertasa de la vía clásica para dar origen a la C5 convertasa (C4b2a3b) de la vía clásica, la cual escinde C5 para iniciar los últimos pasos de la activación del complemento