Anticuerpos, funciones biológicas
Los anticuerpos de clase IgG son los más abundantes del suero y cumplen diferentes funciones biológicas
La IgG tiene un peso molecular de aproximadamente 150 kD; es la clase de anticuerpo de mayor concentración sérica, representando entre 75 y 80% de las inmunoglobulinas séricas; es la inmunoglobulina de mayor vida media y la que posee la mayor tasa de síntesis y menor tasa catabólica. Gracias a su estructura monomérica se comporta frente al antígeno como un anticuerpo bivalente, es decir, puede unirse a dos determinantes antigénicos. Además de ser la inmunoglobulina más abundante del suero, es la más abundante en los líquidos extracelulares.
La IgG tiene la capacidad de activar al sistema de complemento. El sistema de complemento incluye una serie de glucoproteínas capaces de perforar membranas. La colaboración entre el anticuerpo y el complemento es importante en la eliminación de antígenos y la destrucción de los patógenos.
La IgG tiene un sitio de unión para la proteína C1 del sistema de complemento, el cual se ubica en el dominio CH2 de la IgG, pero éste sólo es accesible a la proteína C1 cuando la IgG está unida al antígeno. Cuando los anticuerpos de clase IgG se unen al antígeno, la unión antígeno-anticuerpo exhibe el sitio de unión para la C1, provocando la activación del complemento (Figura 1). Próximamente, describiré en detalle el proceso de activación del sistema de complemento. Existen diferencias en la eficacia con la que las diferentes subclases de IgG activan al sistema de complemento; la IgG4 no activa sistema de complemento mientras que la IgG2 lo hace menos eficientemente que la IgG1 e IgG3.
Las células fagocíticas, como neutrófilos y monocitos-macrófagos tienen receptores en su membrana de unión al Fc de los anticuerpos de clase IgG. Gracias a estos receptores los microorganismos recubiertos por IgG son reconocidos por los fagocitos.
La unión del Fc de la IgG a estos receptores genera señales que facilitan la ingestión y destrucción de los microorganismos recubiertos por estos anticuerpos, actuando, entonces como opsoninas; es decir como moléculas que mejoran la ingestión y destrucción de los microorganismos por células fagocíticas (Figura 2) (como “la guasacaca para la parrilla” o “o molho da francesinha”).
Figura 2. Los anticuerpos de clase IgG actúan como opsoninas. Los microorganismos recubiertos por IgG son más eficientemente destruidos por los fagocitos (como los macrófagos) ya que las señales procedentes del receptor para Fc expresado por estas células induce la ingestión de los microorganismos y la síntesis de sustancias con propiedades microbicidas
De las cuatro subclases de IgG, la IgG1 y la IgG3 son las más eficientes en el proceso de opsonización de microorganismos, la IgG2 aunque funciona como una opsonina, lo hace con menor eficiencia mientras que la IgG4 no tiene la capacidad de actuar como opsonina.
Las células infectadas por microorganismos intracelulares o ciertas células tumorales que se encuentran recubiertas por IgG pueden iniciar un mecanismo efector denominado citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos; este mecanismo efector está mediado por los linfocitos NK (Figura 3). Estas células poseen receptores para el Fc de la IgG; la unión del Fc de la IgG a este receptor provoca la activación del linfocito NK y pone en marcha las funciones efectoras de esta célula, que son la síntesis y secreción de citocinas, como IFN-γ y la liberación de sustancias que conducen a la muerte por apoptosis de la célula recubierta por anticuerpos.
Los mamíferos recién nacidos poseen protección específica frente a los microorganismos infecciosos, gracias a que adquieren anticuerpos de la madre por transferencia pasiva (inmunidad adaptativa pasiva). Esta inmunidad se adquiere en gran medida gracias a un receptor para el Fc de la IgG, denominado receptor Brambell (FcRB), cuya función es el transporte de esta inmunoglobulina. Este receptor se expresa en las células que conforman la placenta, en varias células epiteliales y en las células endoteliales. En la placenta, permite que las IgG sintetizadas por la madre atraviesen este órgano y alcancen la circulación fetal. En el epitelio de la mucosa intestinal favorece el paso de la IgG presente en la leche materna desde la región luminal del intestino hacia el espacio subepitelial y desde allí a la circulación del neonato. Las diferentes subclases de IgG son capaces de atravesar la placenta; no obstante, de los cuatro subtipos de IgG, la IgG2 lo hace con menos eficiencia y mayor dificultad.
Los helmintos por ser parásitos de gran tamaño no pueden ser fagocitados, además, sus tegumentos son resistentes a los productos microbicidas de los neutrófilos y macrófagos. Sin embargo, pueden ser destruidos por la acción de varias proteínas tóxicas almacenadas en los gránulos citoplasmáticos de los eosinófilos. Las moléculas de IgG (junto a la IgA y la IgE) que reconozcan antígenos de los helmintos pueden unirse a los eosinófilos a través de los receptores Fc presentes en esta célula, esto provoca la desgranulación y liberación de los componentes tóxicos almacenados en sus gránulos provocando la destrucción de los helmintos.
Los anticuerpos de clase IgA son los mediadores de la inmunidad en las mucosas
La IgA tiene un peso molecular de 160 kD; es la segunda inmunoglobulina de mayor concentración en sangre periférica donde tiene una estructura monomérica (aproximadamente 80% de la IgA sérica) aunque también hay polímeros (dímeros, trímeros y algunos tetrámeros estabilizados por la cadena J).
Este isotipo de inmunoglobulina no es capaz de activar el sistema de complemento ni de atravesar la placenta, tampoco actúa como opsonina; sin embargo, desempeña un papel importante en la defensa de las mucosas del anfitrión ya que es la principal clase de inmunoglobulina de las secreciones externas tales como lágrimas, saliva, sudor, moco, leche materna, moco de las vías bronquiales, genitourinarias y digestivas. La IgA de las secreciones difiere de la IgA sérica en cuanto a su composición y estructura. La IgA secretora tiene un peso molecular de 385kD y consta de un dímero estabilizado por cadena J y el componente secretorio.
Debido a su presencia en las secreciones externas se considera como el principal mediador de la inmunidad adaptativa humoral en las mucosas, donde participa en la neutralización de los microorganismos presentes en las vías respiratorias, intestinales y genitourinarias, antes de que ingresen al organismo. Como ya les comenté se han descrito dos subclases de IgA y aunque no se han descrito diferencias entre las dos subclases de IgA en relación a sus funciones efectoras se sabe que la IgA1 se encuentra en mayor concentración tanto en el suero como en las mucosas (90% de la IgA sérica y 70% de la IgA de las secreciones). Por otra parte, la IgA1 es más susceptible al ataque por proteasas debido a su región bisagra más larga. Proteasas producidas por ciertos microorganismos que infectan las mucosas degradan la IgA1 pero no la IgA2. Esto puede ser una estrategia empleada por estos microorganismos que les permite evadir la acción del sistema inmunitario de las mucosas.
Adicionalmente, la IgA participa en la inmunidad neonatal gracias a su presencia en la leche materna. La IgA de la leche materna neutraliza microorganismos y sus toxinas en la mucosa intestinal del recién nacido.
Los anticuerpos de clase IgM aparecen precozmente durante la respuesta inmunitaria primaria
La IgM presente en el suero tiene una estructura multimérica, está formada por 5 ó 6 unidades básicas de cuatro cadenas, su peso molecular es de aproximadamente 970 kD, su concentración sérica representando alrededor de 5 al 10 % de las inmunoglobulinas del suero. Desde el punto de vista estructural, cabe destacar que las cadenas pesadas tipo μ que la componen contienen cuatro dominios constantes (CH1, CH2, CH3 y CH4). Las formas secretadas de IgM tienen una estructura pentamérica y por ello se comporta frente al antígeno como un anticuerpo polivalente que, teóricamente, puede unirse a diez epítopes (o determinantes antigénicos) simultáneamente.
Durante el desarrollo de las respuestas inmunitarias humorales frente a los patógenos es la primera inmunoglobulina que se sintetiza; por tal motivo, un aumento en la concentración sérica de esta inmunoglobulina indica que la infección fue adquirida recientemente. También es la primera inmunoglobulina producida por el recién nacido, por ello la detección de IgM antígeno específica en sangre periférica del neonato sugiere que la infección fue adquirida durante el nacimiento o en forma congénita.
Al igual que la IgG, los anticuerpos de clase IgM también son capaces de activar el sistema de complemento; sin embargo, los anticuerpos de clase IgM pueden realizar esta función más eficientemente que la IgG pues gracias a su estructura pentamérica, esta inmunoglobulina posee cinco sitios de unión para la proteína C1 lo que permite que varias moléculas C1 se unan a una única molécula de anticuerpo (volveré a este aspecto en un “post” dedicado al sistema de complemento).
La IgD junto a la IgM forman el receptor de las células B maduras
La IgD tiene un peso molecular de aproximadamente 69,7 kD y representa el 0,25% de las inmunoglobulinas séricas. Los anticuerpos de clase IgD se expresan en la membrana plasmática de los linfocitos B maduros y vírgenes y junto con los anticuerpos de clase IgM forma parte del receptor para antígeno de estos linfocitos.
Actualmente, es considerada como un marcador temprano de activación de los linfocitos B. Así mismo, se ha demostrado la expresión de receptores para IgD en 15% de los linfocitos T; tanto citolíticos como cooperadores. Estos receptores pueden unirse a la IgD de la membrana de la célula B durante la interacción entre los linfocitos T y los linfocitos B para dar origen a la respuesta inmune humoral frente antígenos timodependientes.
Estudios recientes sugieren que la IgD sérica puede estimular la inmunidad protectora mediada por anticuerpos de clase IgA e IgM, interferir en la replicación viral, participar en la generación y mantenimiento de células B de memoria, inducir tolerancia de los linfocitos B frente antígenos propios e incluso, inducir la síntesis de citocinas como el factor de necrosis tumoral y la interleuquina 1.
Los anticuerpos de clase IgE participan en la defensa frente a los helmintos y en las reacciones alérgicas
La IgE tiene un peso molecular de aproximadamente 185kD; las cadenas pesadas que la conforman (ε) son más largas que las cadenas pesadas γ, α, o δ y están formadas por cuatro dominios constantes (CH1, CH2, CH3 y CH4). Es el anticuerpo de menor concentración sérica, representando sólo 0,004% de las inmunoglobulinas del suero.
La IgE es importante en la defensa frente a los parásitos, particularmente los helmintos que son resistentes a los mecanismos microbicidas de los fagocitos. La IgE que se encuentra formando complejos antígeno-anticuerpo induce la desgranulación de los mastocitos y basófilos a través de receptores para su Fc (FcεR) expresados en estas células. El entrecruzamiento de estos receptores induce la desgranulación de mastocitos y basófilos y con ello la liberación de mediadores vasoactivos que contribuyen en la defensa frente a este grupo de parásitos.
La concentración sérica de IgE se encuentra elevada en personas que sufren infecciones por helmintos pero también en personas con alergia. En los casos de alergias la IgE se une a los receptores de alta afinidad presentes en los mastocitos y basófilos. Debido a la elevadísima afinidad del receptor por la IgE, en las células antes mencionadas, éstas se encuentran continuamente saturadas de IgE.
Cuando la IgE (unida a los receptores) se une al alérgeno, la célula se activa y libera numerosos mediadores (Figura 4) que en conjunto provocan reacciones vasculares locales o sistémicas muy intensas que dan origen a las manifestaciones clínicas observadas en las personas alérgicas.
Figura 4. Desgranulación de mastocitos (o células cebadas) mediada por la unión de IgE al alérgeno. El entrecruzamiento de los receptores para el Fc de la IgE presentes en los mastocitos conduce a la liberación de los mediadores almacenados en los gránulos de estas células. Los mediadores liberados son los responsables de los signos y síntomas que manifiestan las personas alérgicas
Los eosinófilos también expresan receptores para el Fc de la IgE, la interacción de este receptor con el Fc de la IgE que se encuentra sobre los helmintos desencadena la liberación del contenido de los gránulos citoplasmáticos de los eosinófilos, las proteínas altamente tóxicas almacenadas en los gránulos de los eosinófilo provoca la destrucción del parásito y contribuye en la defensa del anfitrión.
Los leucocitos expresan moléculas receptoras que se unen al Fc de los anticuerpos
Los receptores para el Fc de las inmunoglobulinas se expresan en diversas poblaciones de leucocitos y así promueven las diferentes funciones efectoras de los anticuerpos como la fagocitosis de microorganismos cubiertos por anticuerpos. Otros receptores para el Fc participan en el transporte de anticuerpos a varios lugares como el receptor Brambell (FcRB) y el receptor de poli-Ig.
Los receptores para el Fc de la IgG (o Fcγ) se han clasificado en tres grupos (I, II y III) en función de sus afinidades por las cadenas pesadas de las diferentes subclases de IgG (Cuadro 1). En general, los inmunocomplejos que contienen IgG1 e IgG3 se unen con eficacia a estos receptores, los complejos que contienen IgG2 no se unen bien mientras que estos receptores no se unen a IgG4, la función biológica de este isotipo de anticuerpo no se conoce bien. Además de los receptores para el Fc de la IgG, se han descrito receptores para el Fc de la IgA y la IgE.
Cuadro 1. Receptores para el Fc de las inmunoglobulinas
La unión de la mayoría de los receptores para el Fc a su ligando da lugar a la activación de la célula, excepto en el caso de FcγRII, que es un receptor inhibidor. Es importante destacar que todos los receptores para el Fc los activan de manera óptima los anticuerpos unidos a sus antígenos (formando inmunocomplejos o complejos inmunes) pero nunca anticuerpos circulantes libres.
El FcγRI o CD64 se expresa sobre macrófagos, neutrófilos y también en eosinófilos, tiene una elevada afinidad por anticuerpos de los isotipos IgG1 e IgG3. La expresión de este receptor aumenta por acción de IFN-γ (una citocina). La unión del FcγRI a su ligando (el Fc de la IgG) genera señales de activación que mejoran el desarrollo del proceso fagocítico ya que promueve la ingestión de los microorganismos recubiertos por IgG y estimula la síntesis de sustancias microbicidas que conducen a la muerte de los microorganismos ingeridos. Además las señales procedentes de este receptor promueven la desgranulación de eosinófilos lo que contribuye a la destrucción de patógenos que no pueden ser destruidos por los fagocitos, como los helmintos.
Otro receptor para el Fc de la IgG es FcγRII o CD32, el cual se expresa en la membrana de los linfocitos B. Este receptor tiene una afinidad baja por el Fc de la IgG y participa en la regulación de la respuesta inmune humoral al bloquear las señales de activación generadas a partir del receptor de las células B; esto conduce a la culminación de la respuesta inmune humoral y con ello, a la homeostasis del sistema inmunitario.
Los linfocitos NK o células asesinas naturales expresa el FcγRIII (también llamado CD16), que aunque tiene afinidad baja por el Fc de la IgG (particularmente IgG1 e IgG3), la ocupación de este receptor causa la activación de los linfocitos NK que conduce a la destrucción de la célula sobre la cual están unidos los anticuerpos. Este proceso se conoce como citotoxicidad dependiente de anticuerpos.
Los mastocitos y basófilos expresan un receptor de muy alta afinidad para el Fc de la IgE denominado FcεRI. Debido a la elevada afinidad de este receptor por su ligando, se une fácilmente a la IgE, aún cuando, la concentración de IgE sea baja. Una vez que la IgE se ha unido al receptor, el mastocito queda sensibilizado. Cuando el individuo que sufre de alergia entra en contacto con el alérgeno, éste provoca el entrecruzamiento de los receptores FcεR lo que causa la activación de la célula y su desgranulación desencadenando una reacción de hipersensibilidad inmediata. Los eosinófilos también expresan este receptor donde participa en la citotoxicidad celular mediada por IgE frente a los helmintos.
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