Sistema de Complemento
Fue descrito por vez primera por Jules Bordet como un componente termolábil del suero que mejora la capacidad de los anticuerpos presentes en el suero de destruir microorganismos, y de hecho complementa la actividad antibacteriana de las inmunoglobulinas.
Los componentes del complemento se sintetizan en el hígado y circulan en el plasma, entre ellos figuran más de 30 proteínas y muchas de ellas son enzimas que se secretan y circulan en forma inactiva (o zimógenos) y sólo adquieren actividad cuando sobre ellas actúa una proteasa.
La activación del sistema de complemento supone una serie de reacciones enzimáticas que ocurren en cadena, en las que la degradación proteolítica de uno de los componentes provoca la activación de otro, el componente activado provoca la activación de otro componente, generando así un cascada de activación que conduce a la unión covalente (o fijación) de determinadas fracciones del complemento a la superficie del patógeno o a la superficie de células moribundas (como las que se encuentran en los sitios de lesión isquémica), promoviendo su destrucción. La activación secuencial o en cascada es también la forma de activación del sistema de la coagulación y de las cininas y representan una extraordinaria ventaja pues permite una amplificación asombrosa; una proteína con actividad enzimática generada en uno de los pasos generará múltiples moléculas activadas en el paso siguiente.
Un sistema así tiene que estar finamente regulado a fin de evitar daños a las células del anfitrión, por ello nuestras células poseen proteínas reguladoras que están ausentes en las células microbianas; estas proteínas reguladoras minimizan las lesiones en las células propias pero como están ausentes en los microbios, el sistema de complemento se activa selectivamente en las superficies de los patógenos facilitando su eliminación.
Durante un proceso infeccioso el sistema de complemento puede activarse sobre la superficie de un patógeno por medio de una, dos o las tres vías conocidas: vía clásica, vía alternativa y vía de las lectinas (Figura 1). Aunque las tres vías difieren en la manera en que son iniciadas y en sus primeras reacciones, las tres generan complejos enzimáticos capaces de escindir al componente más abundante del sistema de complemento, el C3; la degradación del componente C3 genera dos productos llamados C3a y C3b.
Figura 1. Vías de activación y funciones efectoras del sistema de complemento. Se han descrito tres vías diferentes para la activación del sistema de complemento, aunque las tres se inician de manera diferente, todas generan complejos enzimáticos capaces de escindir al C3 lo que ocasiona la formación de diferentes productos con funciones biológicas fundamentales en la defensa contra las infecciones
Todas las funciones biológicas del complemento dependen de la escisión de C3. El C3b se une covalentemente a la superficie del patógeno y lo marca para su destrucción por fagocitosis y atrae otros componentes del complemento que dañan la membrana del microorganismo. Por su parte, la fracción C3a es soluble y atrae células inflamatorias al sitio de la infección. Estos tres mecanismos efectores son comunes a las tres vías de activación del sistema de complemento (Figura 1).
Se han descrito deficiencias heredadas de cada uno de los componentes del complemento que varían en sus efectos sobre la inmunidad; el efecto más grave es la susceptibilidad aumentada a las infecciones bacterianas en pacientes con deficiencias de C3, lo que confirma la importancia de C3 en la función del sistema de complemento.
La vía alternativa se activa en presencia de microorganismos
La vía alternativa fue descrita como una segunda vía (o alternativa) para la activación del sistema de complemento, después de la descripción y caracterización de la vía clásica; aunque desde el punto vista filogenético es más antigua. En esta vía participan las proteínas C3, el factor B, el factor D y una proteína plasmática denominada properdina (Cuadro 1); esta última es de vital importancia para el funcionamiento de la vía alternativa ya que estabiliza a la C3 convertasa (enzima que actúa sobre C3) razón por la cual la vía alternativa también es conocida como la vía de las properdinas.
Cuadro 1. Proteínas de la vía alternativa
La vía alternativa ocurre en la superficie del patógeno en ausencia de anticuerpos, gracias a la hidrólisis espontánea y de bajo nivel de C3. Continuamente, el C3 sufre hidrólisis espontánea y lentamente; la hidrólisis espontánea de C3, genera C3a y C3b. Este proceso se denomina activación basal de C3; el C3b generado puede unirse a las superficies de las células, incluyendo células bacterianas o células propias dañadas e iniciar así la activación del sistema de complemento por la vía alternativa. Existen varios mecanismos que aseguran que la activación del complemento no progrese en las células o tejidos sanos, los cuales serán descritos más adelante. Por el contrario, si el C3b permanece en fase líquida y no se enlaza a la membrana de una célula se degrada rápidamente, lo que inactiva a la proteína y como resultado la activación del sistema de complemento no progresa (Figura 2).
Figura 2. Hidrólisis espontánea de C3 (o activación basal de C3). La hidrólisis de C3 ocurre constantemente (aún en ausencia de infecciones) lo que genera C3b y C3a. El C3b generado en fase líquida debe unirse covalentemente a la superficie de una célula o se degradará rápidamente
Una vez que el C3b se une covalentemente a la membrana plasmática de una célula, cambia su conformación y muestra un sitio de unión para una proteína plasmática llamada factor B, una vez que el factor B está unido al C3b, es escindido por una serina proteasa plasmática denominada factor D. La acción proteolítica del factor D sobre el factor B genera un fragmento de bajo peso molecular llamado Ba que pasa a la fase líquida y un fragmento más grande que permanece unido al C3b, el fragmento Bb.
El complejo C3bBb es la C3 convertasa de la vía alternativa y tiene la capacidad de escindir al C3 generando dos fragmentos; uno de bajo peso molecular llamado C3a y el otro de alto peso molecular denominado C3b. El complejo C3bBb es estabilizado por la properdina (Figura 3).
Figura 3. Activación del sistema de complemento por la vía alternativa. El C3b generado por la hidrólisis de C3 se une covalentemente a la membrana de los microorganismos y sirve de sitio de unión al factor B, esto favorece la acción enzimática del factor D sobre el factor B originando la C3 convertasa de la vía alternativa (C3bBb) la cual es estabilizada por la properdina
La acción de la C3 convertasa de la vía alternativa sobre el C3 puede generar más 2x106 de moléculas de C3b en cinco minutos; estas nuevas moléculas de C3b pueden depositarse en otro punto de la membrana plasmática del microorganismo y reiniciar la vía lo que dará origen a nuevos complejos C3bBb. De esta manera, se crea un lazo de amplificación que favorece la destrucción de las células bacterianas o células propias dañadas pero no de las células normales o sanas pues la formación de C3 convertasa sobre las células sanas del anfitrión está controlada por proteínas reguladoras (ver más adelante) que están presentes, únicamente, en las células de los mamífero y no en las células bacterianas. Además la unión de la properdina (proteína que estabiliza la C3 convertasa de la vía alternativa) tiende a ocurrir sobre las células bacterianas y no sobre las células normales del anfitrión.
Algunas de las moléculas de C3b, se unen a la propia C3 convertasa, lo que da lugar a un complejo trimolecular formado por dos moléculas de C3b y una molécula de Bb que actúa sobre el C5, generando C5a y C5b, este complejo (C3bBb3b) se denomina C5 convertasa de la vía alternativa y da inicio a los pasos finales de la activación del sistema de complemento (Figura 4).
Figura 4. Formación de la C5 convertasa de la vía alternativa. La C3 convertasa escinde otras moléculas de C3 para producir más C3b, éste puede unirse a la superficie del microorganismo o formar parte de la C5 convertasa de la vía alternativa (C3bBb3b), la cual a su vez, actúa sobre C5 para generar C5a y C5b. El C5b inicia los pasos finales (o tardíos) de la activación del sistema de complemento
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