Regulación de la activación del sistema de complemento

Las células del anfitrión están protegidas de la activación del complemento gracias a una serie de proteínas séricas (Cuadro 1) y de membrana (Cuadro 2) que evitan la activación del sistema de complemento. Este conjunto de proteínas impiden lesiones en células y tejidos propios. 

Cuadro 1. Proteínas séricas que regulan la activación del sistema de complemento

El control del sistema de complemento resulta indispensable por dos razones: a) existe una activación permanente y espontánea del completo (ver hidrólisis espontánea de C3) si ésta continuará podría ser letal para las células propias y b) diferentes componentes del complemento generados sobre las células microbianas o sobre complejos inmunológicos pueden depositarse sobre células propias “vecinas o espectadoras” y causar lesiones. Por otra parte, durante la activación del sistema de complemento se forman lazos de amplificación que pueden dar lugar a una excesiva activación de este sistema, que también puede generar lesiones importantes, además de un consumo excesivo de los componentes del complemento.

Cuadro 2. Proteínas de membrana que regulan la activación del sistema de complemento

El inicio de la vía clásica está controlado por una proteína plasmática llamada inhibidor de C1 (INHC1), la cual inhibe las serinas proteasas asociadas a C1q. Cuando el C1q se une a un inmunocomplejo, el tetrámero C1r2-C1s2 es escindido por el INHC1 lo que ocasiona su disociación de C1q (Figura 1). Esto evita que se acumulen en el plasma grandes cantidades de C1r2-C1s2 activo y por ende limita el tiempo durante el cual pueden suceder los pasos siguientes. 

Figura 1. Acción del inhibidor de C1. El inhibidor de C1 es una proteína plasmática que se une a C1 anulando la acción de las serinas proteasas asociadas a C1 al separarlas de C1. Esto impide que el complejo C1r2-C1s2 se active y actúe sobre C4 lo cual bloquea el inicio de la vía clásica del complemento

Una enfermedad llamada edema angioneurótico hereditario es el resultado de una deficiencia genética de INHC1; los afectados manifiestan acumulación de líquido en la piel y las mucosas (edema), lo que ocasiona dolor abdominal, vómitos, diarrea y obstrucción de las vías respiratorias. La deficiencia de INHC1 conduce a la escisión aumentada de C4 y C2. Además INHC1 es también un inhibidor de la calicreína, la cual promueve la síntesis de bradicidina. En estos pacientes el edema es consecuencia de la síntesis incrementada de la cinina de C2 (cuyo precursor es el C2b) y la bradicinina. 

Las células sanas del anfitrión también están protegidas de los efectos dañinos de la activación del complemento mediante diversas proteínas plasmáticas y de membrana que interactúan con C3b (y también con C4b) y evitan que las C3 convertasas se formen o promueven su disociación.

En primer lugar la formación de las C3 convertasas pueden evitarse mediante la degradación enzimática del C3b y del C4b una vez que estos factores se han unido a la membrana de una célula propia por acción del factor I. 

El factor I es una proteasa plasmática que degrada el C3b y el C4b a productos inactivos (iC3b, el C3d y el C3dg a partir de C3b y C4c y luego hacia C4d, a partir de C4b). En ambos casos, los componentes de las C3 convertasas quedan inactivos permanentemente lo que evita la formación de las C3 convertasas (Figura 2). La acción del factor I sobre C3b y C4b requiere de cofactores, entre los que se mencionan al CR1 y la proteína cofactor de membrana (MCP, del inglés membrane cofactor protein) estas proteínas se expresan; únicamente, sobre las células propias impidiendo la progresión de la activación del complemento. 

Figura 2. Degradación enzimática de los componentes de las C3 convertasas. El Factor I utilizando cofactores como factor H, C4BP, MCP y CR1 degrada enzimáticamente al C3b o al C4b a productos inactivos, evitando la activación del sistema de complemento

El factor I utiliza varias proteínas solubles como cofactores; estas son la proteína de unión a C4 (C4BP del inglés, C4 binding protein) y el factor H que se unen a C4b y a C3b, respectivamente y hace a estos componentes de las convertasas de C3 susceptible de la degradación enzimática mediada por el factor I. 

La importancia del factor I en la regulación del sistema de complemento se observa en personas con deficiencias genéticas de esta proteasa plasmática. En estas personas, la activación incontrolada del complemento conduce a un aumento en el consumo de los componentes del complemento, ocasionando una reducción significativa de la concentración de las proteínas del mismo e incrementa sustancialmente la susceptibilidad a sufrir infecciones bacterianas repetidas.

Las proteínas plasmáticas factor H y C4BP, así como también las proteínas de membrana CR1 y DAF (DAF del inglés, decay acceleranting factor) se unen al C3b y/o C4b, evitando la unión del factor B (de vía alternativa) o el C2 (de la vía clásica), lo que impide que continúe la activación del sistema de complemento (Figura 3). El factor H, a pesar de ser una proteína plasmática, puede asociarse a las membranas de las células del anfitrión gracias a un sitio de unión al ácido siálico, el cual es abundante en las células propias pero ausente en la mayor parte de las células bacterianas, esto evita la formación de la C3 convertasa sobre células propias.

Figura 3. Impedimento de la formación de las C3 convertasas. El factor H, C4BP, DAF y CR1 se unen al C3b o al C4b evitando la incorporación del siguiente componente de la cascada de activación (factor B o C2), en consecuencia la activación del complemento no continua 

Un tercer mecanismo que protege a las células propias y no a las células bacterianas de los efectos dañinos de la activación del complemento es aumentar la disociación de las C3 convertasas que ya se han formado sobre las células propias (Figura 4). Proteínas reguladoras como el CR1, MCP, el DAF, el factor H y C4BP, son capaces de desplazar al Bb de C3b (el factor H, MCP, CR1 y DAF) y al C2b del C4b (C4BP, MCP, CR1 y DAF), anulando la actividad enzimática de las C3 convertasas y la activación del complemento sobre las células del anfitrión. 

Figura 4. Disociación de las C3 convertasas. El CR1, DAF, MCP, Factor H y C4BP desplazan a Bb o a C2a provocando la disociación de la C3 convertasa que se han formado sobre una célula propia. Estas acciones protegen a las células propias, pero no a las células microbianas y dirigen selectivamente la progresión de la activación del sistema de complemento sobre las células extrañas 

Además de poseer mecanismos que evitan la formación de las C3 convertasas o promueven su degradación, las células propias (pero no las células microbianas o las células propias dañadas) cuentan con mecanismos que evitan la inserción del CAM (Figura 5). La proteína S (una proteína sérica) se une a los complejos C5b67 solubles, evitando así su inserción en la membrana plasmática de las células propias que se encuentran cerca del lugar de activación del complemento.

La proteína CD59, una proteína presente en las células normales del anfitrión, se incorpora a los complejos C5b678, que ya se han insertado en la membrana, evitando la polimerización de C9, lo que limita la formación del CAM. Tanto la proteína S como el CD59 evitan la lisis de células “espectadoras” que se encuentran cerca del sitio donde se inició la activación del complemento.

Figura 5. Regulación de la formación del CAM. El CAM ocasiona un estallido osmótico de la célula sobre la cual se formó, al permitir la entrada masiva de agua e iones desde el extracelular. La proteína S (una proteína soluble) y el CD59 (una proteína de membrana) impiden la formación del CAM, protegiendo las células del anfitrión

La importancia de la acción protectora de las proteínas reguladoras de la activación del complemento se ilustra en una enfermedad llamada hemoglobinuria paroxística nocturna donde existe un deterioro en la síntesis del DAF y del CD59 debido a una mutación adquirida (no heredada) en las células troncales hematopoyéticas. Esta enfermedad se caracteriza por brotes recurrentes de hemólisis intravascular mediada por la activación no controlada del complemento sobre los eritrocitos, lo que conlleva a anemia hemolítica y trombosis venosa.